A hemofilia tem sido uma doença para a vida toda, mas a terapia genética pode mudar essa linha do tempo

Os irmãos Jay e Bill Konduros (Canadá)

Os cientistas estão chegando perto de derrotar um antigo inimigo da saúde humana: a hemofilia, a incapacidade de formar coágulos sanguíneos.

Depois de décadas tentando desenvolver uma terapia genética para tratar esta doença, os pesquisadores estão começando a ter sucesso. Em experimentos recentes, breves infusões intravenosas de novos tratamentos poderosos livraram os pacientes - pelo menos por enquanto - de uma condição que os obscureceu durante toda a vida.

Houve contratempos - anos de testes clínicos fracassados ​​e esperanças frustradas. Apenas na semana passada, uma empresa de biotecnologia informou que a terapia genética parou principalmente de trabalhar em dois dos 12 pacientes em um julgamento.

Mas a trajetória geral tem avançado e novos tratamentos são esperados por muitos especialistas para serem aprovados em poucos anos.

Ninguém está dizendo ainda que a hemofilia será curada. A terapia genética - que usa um vírus para entregar um novo gene às células - só pode ser usada uma vez. Se parar de funcionar, os pacientes perdem os benefícios.

Por enquanto, ″ estamos prevendo que este é um tratamento único na vida, ″ disse o Dr. Steven Pipe, diretor do programa de distúrbios de hemofilia e coagulação da Universidade de Michigan e principal investigador de um estudo clínico conduzido por a empresa de biotecnologia BioMarin.

Os tratamentos bem sucedidos são tão recentes que é difícil dizer quanto tempo durarão. Mas para os poucos pacientes que passaram pelos testes clínicos com sucesso, a vida após o tratamento é tão diferente que é um choque.

Existem 20.000 pacientes com hemofilia nos Estados Unidos que não possuem uma das duas proteínas necessárias para o sangue coagular. É uma condição genética e o gene da coagulação do sangue fica no cromossomo X. Praticamente todas as pessoas com hemofilia são homens.

Os mais gravemente afetados devem se injetar a cada dois dias com as proteínas ausentes, o fator de coagulação VIII ou o fator IX. As injeções mantêm os hemofílicos vivos, mas os níveis de proteínas da coagulação diminuem entre as injeções.

Mesmo com injeções regulares, as pessoas com hemofilia correm risco de sangramento descontrolado em um músculo ou articulação, ou até mesmo no cérebro. Eles devem ser extremamente cuidadosos. Quando a hemorragia começa, uma articulação pode inchar à medida que o espaço da articulação se enche de sangue. Quando o sangramento parar, a articulação pode ser danificada.

Mesmo um vôo de rotina é arriscado, disse Mark Skinner, um advogado de 57 anos de idade em Washington com hemofilia e ex-presidente da Federação Mundial de Hemofilia.

"Transportando a bagagem ao redor, você pode torcer o caminho errado e imediatamente provocar uma hemorragia", disse ele. ″ Ou você pode ser atingido com um carrinho indo pelo corredor ″

Pessoas com hemofilia geralmente são ensinadas quando crianças para evitar a maioria dos esportes e encontrar profissões que não exijam muita atividade física. Muitos se mudam para as cidades para obter acesso mais fácil ao tratamento.

Eles podem mudar de emprego para conseguir o seguro necessário para cobrir contas médicas para hospitalizações e cirurgias que podem chegar a US $ 1 milhão por ano, além de uma média de US $ 250.000 a US $ 300.000 por ano para as proteínas da coagulação. (Só os tiros podem custar até US $ 1 milhão por ano).

Apesar de sua vigilância, a maioria das pessoas com doença grave acaba desenvolvendo danos permanentes nas articulações por sangramento, muitas vezes levando a cirurgia para a fusão do tornozelo ou substituições de quadril ou joelho em idade precoce. A maioria vive com dor crônica de sangramentos passados.

O objetivo da terapia gênica é reduzir ou eliminar a necessidade de injeções do paciente com fator de coagulação e reduzir o número de sangramentos. O gene a ser inserido depende se o paciente tem hemofilia A, causada por uma mutação no gene do fator VIII, ou hemofilia B, causada por uma mutação no gene do fator IX de coagulação.

Embora os sintomas sejam os mesmos em ambas as formas da doença, a hemofilia A é de longe a mais comum.

Um punhado de empresas de biotecnologia está agora correndo para levar suas terapias genéticas ao mercado. Spark, com terapia genética para hemofilia B e BioMarin, outra empresa de biotecnologia, com um tratamento semelhante para a hemofilia A, estão iniciando grandes ensaios clínicos de fase final. (A Spark está em parceria com a Pfizer.)

Os resultados dos testes preliminares das duas empresas não foram perfeitos.

Os pacientes no estudo de hemofilia A da Biomarin obtiveram, em média, níveis normais ou acima do normal do fator VIII no sangue, mas no segundo ano, esses níveis caíram para uma média de 46%. Não está claro o porquê.

Os pacientes no estudo de hemofilia B da Spark atingiram apenas em média 35% dos níveis sanguíneos normais do fator IX. Mas esses níveis permaneceram estáveis ​​nos dois anos em que foram seguidos.

A boa notícia é que esses níveis são suficientes para o sangue coagular, porque os níveis normais são mais do que as pessoas precisam.

Uma mutação de sorte

No início, a hemofilia parecia ideal para a terapia genética.

Níveis sanguíneos normais de proteínas de coagulação variam amplamente, de 50% a 150% da média. Uma terapia genética para a doença não teria que fornecer muito para ser eficaz para os pacientes.

E os pesquisadores sabiam exatamente quais genes inserir nas células do fígado dos pacientes. Os genes para hemofilia A e B foram isolados no início dos anos 80.

Mas a pesquisa mostrou-se difícil, e o primeiro resultado positivo foi relatado há apenas uma década por cientistas da University College London. Eles trataram 10 pacientes com hemofilia B e conseguiram aumentar seus níveis sanguíneos de fator IX para entre 2 e 6% do normal.

Nesses pacientes, as proteínas de coagulação persistiram nesses níveis desde então.

Então os cientistas tropeçaram em uma inesperada bonança. Eles encontraram um homem em Pádua, na Itália, que tinha uma mutação genética que fazia com que as células produzissem 12 vezes mais do que as quantidades usuais de fator IX.

Investigadores perceberam que poderiam colocar o gene mutado em um vírus e usá-lo para inserir o gene mutado nas células de pacientes com hemofilia B.

A vantagem era que eles não precisariam usar tanto vírus - e quanto menor a dose, menor a probabilidade de ataque do sistema imunológico.

A vantagem era que eles não precisariam usar tanto vírus - e quanto menor a dose, menor a probabilidade de ataque do sistema imunológico.

Mas a hemofilia A tem sido mais assustadora.

Os vírus usados ​​para transportar genes modificados para as células dos pacientes são chamados de vírus adeno-associados. Eles não podem carregar um gene grande, e o gene do fator VIII, necessário para tratar a hemofilia A, é enorme.

Após 15 anos de esforços, os investigadores finalmente descobriram que poderiam reduzir o gene a um tamanho administrável cortando porções que não seriam necessárias.

Os cientistas e pacientes já não são deslumbrados por um tratamento que eleva os níveis do fator de coagulação do sangue a apenas 6% da média. "Meu pensamento evoluiu", disse Skinner, da World Hemophilia Foundation.

Os resultados que as empresas estão relatando agora "realmente pareciam inimagináveis" há apenas alguns anos, acrescentou.

Fonte: The Columbus Dispatch - EUA  19/08/2018