Tratamento de Hemofilia, MarzAA, mostrado para prevenir e prolongar o tempo até os próximos sangramentos

Dados provisórios do ensaio de fase 2/3 da Catalyst Biosciences, Inc. sobre o fator profilático subcutâneo VIIa (FVIIa) variante de marzeptacog alfa (ativado) (MarzAA) como potencial tratamento para hemofilia A ou B com inibidores foi divulgado em uma apresentação oral em a Cúpula de Desenvolvimento de Drogas da Hemofilia em 2018 realizada em Boston, Massachusetts. Entre os destaques foram reduzidos taxas de sangramento e tempo prolongado para o próximo sangramento.

Em uma entrevista exclusiva com o Rare Disease Report® (RDR®), o CMO da Catalyst, Howard Levy, MBBCh, PhD, MMM, destacou as características do estudo, além de fornecer informações sobre o que está por vir.

RDR: Você pode fornecer algum conhecimento sobre o MarzAA? O que o torna único?

LEVY: Os pacientes com hemofilia que desenvolvem inibidores para o fator VIII ou fator IX devem ser tratados com um agente de bypass, e há realmente apenas 2; há Novoseven e genéricos por via intravenosa e, depois, uma infusão intravenosa de plasma - um volume muito grande que leva cerca de 40 minutos para entrar no paciente. Ambos são administrados por via intravenosa e são claramente inconvenientes, como você deve encontrar uma veia e infundir.

MarzAA é uma versão muito mais potente do fator VIIIa; É o mesmo tipo de medicamento que NovoSeven, mas por ser cerca de 9 vezes mais potente, podemos colocá-lo em um volume pequeno e injetá-lo por via subcutânea, em vez de ter que encontrar uma veia. Toda a premissa é fazer o que não foi possível com o NovoSeven ou com a infusão de grandes volumes, que teria que ser dada diariamente, ou na melhor das hipóteses, a cada segundo dia. Ao administrar uma pequena injeção sob a pele diariamente, podemos esperar uma boa profilaxia - prevenção de sangramento - para esses pacientes que têm uma taxa de sangramento extraordinariamente alta e excesso de mortalidade e morbidade.

RDR: Você pode discutir o estudo da fase 2/3 e o que encontrou?

A primeira coisa é mostrar a farmacocinética. Comparamos a dosagem intravenosa com MarzAA à injeção subcutânea. O que mostrámos foi que, enquanto os picos são mais baixos, os níveis sanguíneos são os mesmos quando administrados por via intravenosa e subcutânea, cerca de 5 a 7 horas após a dose. Ele aparece devagar - mas, a partir daí, os níveis subcutâneos são mais altos que os intravenosos. O que isto significa é que ainda temos níveis significativos para evitar o sangramento.

Mostrei então a farmacodinâmica no tempo de protrombina (PT). Quando administramos a dose por via intravenosa, encurtamos o TP para cerca de 8 segundos, e mostrei que, com a dosagem diária por via subcutânea, no 7º dia, diminuímos o PT quase exatamente da mesma maneira, para esses 8 segundos. Isso ilustrou o acúmulo do medicamento e o acúmulo de efeito, então um paciente não está apenas tendo o mesmo efeito que uma dose intravenosa; Eles estão experimentando um efeito muito cedo, mas está bem estabelecido em 5 dias para melhorar o sistema de coagulação.

Eu então passei a mostrar o que estamos vendo como os efeitos iniciais dessa droga. Mostrei que 3 pacientes haviam completado a dosagem e, para se qualificarem para o estudo, esses pacientes precisavam ter uma taxa de sangramento superior a 12; automaticamente, isso significa pelo menos um sangramento por mês. Os pacientes variaram de cerca de 16 hemorragias por ano a 27 sangramentos por ano.

Infelizmente, estes são como os sangramentos de um relógio. Nós nos referimos aos códigos de barras dos pacientes, porque se você imagina que está olhando para um código de barras com as linhas, esse é o histórico de sangramento. Uma linha fina é uma hemorragia de 1 dia e uma linha mais grossa é uma hemorragia de 3 dias. Nossos pacientes tiveram até 3 dias de sangramento. Não se trata apenas da frequência com que nossos pacientes sangram, mas de quantos dias eles sangram. Mostramos o gráfico de quantas vezes eles sangraram durante os 6 meses anteriores ao início da dosagem.

Nós tivemos 3 pacientes que completaram o estudo. Um [paciente] ficou 50 dias sem sangrar na dose mais baixa, o segundo [paciente] se mudou para o dia 44, então paramos de dosagem no dia 43, mas é claro, ele será acompanhado no futuro quando ele voltar a sangrar . Então 1 paciente que havíamos revelado mais cedo na dose mais baixa foi de 46 dias sem sangrar porque ele sangrou em média a cada 13 dias. Quanto maior a dose, ele passou 50 dias sem sangrar. Esses são realmente excelentes resultados, e nossa visão é encontrar a dose individualizada - isso significa que não há sangramento para o paciente. Um paciente completou o estudo, o que significa que ele saiu da droga do estudo, e no dia 16, ele teve um sangramento de três dias porque ele não estava mais protegido e voltou para sua antiga maneira de esperar tristemente por um sangramento e então tratá-lo. Estamos realmente encorajados por esses resultados nesses três pacientes.

O quarto [paciente] experimentou um evento adverso grave que não estava relacionado à droga e encerrou o estudo no dia 11. A dose mais baixa claramente não funcionou para aquele paciente, mas não tivemos a oportunidade de aumentar e ver qual dose trabalhei para ele.

Tomados como uma totalidade, nós realmente acreditamos que temos esse visual de uma redução significativa e significativa no sangramento, ou a eliminação do sangramento nesses pacientes.

RDR: Do lado do paciente, como a MarzAA afetou sua qualidade de vida?

Um paciente relatou ao seu médico que ele quer ficar nessa droga [MarzAA] para sempre. Ele foi capaz de começar a fazer coisas sem medo. Estes são pacientes comprometidos, e eles tiveram tantos sangramentos sobre suas vidas. Por exemplo, um paciente não conseguia descer as escadas, mas, com MarzAA, sentia o aumento da mobilidade para poder descer as escadas e não apenas para o andar de cima. Eu acho que é essa retirada do medo de que eles vão sangrar a qualquer momento e apenas continuar com o negócio da vida que nós tomamos para concedido.

RDR: Quais são os próximos passos desta pesquisa?

Sempre dissemos que queríamos 12 participantes no programa, por isso o programa continua a ser exibido, inscrito e tratado. Demos a orientação de que planejamos concluir o teste até o final deste ano. Claro, isso depende da taxa de sangramento dos pacientes e se encontrarmos a dose mais cedo do que tarde.

Esta é uma fase 2 de um protocolo de fase 2/3. No final, nos reuniremos com a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para ver como eles gostam dos resultados e do que precisam como um teste crucial para aprovação. Já recebemos nossa orientação da Europa sobre o que eles gostariam de ver e veremos se esse teste vai para satisfazer suas necessidades.

A fase 3 a jusante [julgamento] ainda não foi finalizada. Temos que satisfazer o mundo inteiro ao mesmo tempo.

Fonte: Rare Disease Report - 23/08/2018