Terapia gênica AMT-061 fornece maior atividade do fator IX para possivelmente prevenir doenças articulares, relata estudo

As terapias gênicas AMT-060 e AMT-061 restauraram os níveis de fator IX de coagulação em um modelo primata de hemofilia B , mas o AMT-061 resultou em maior atividade de coagulação na mesma dose, de acordo com um novo estudo.

O estudo, " Atividade do fator IX aprimorado após a administração do fator IX" Pádua "AAV5-R338L versus fator humano IX do tipo selvagem AAV5 em primatas não humanos " , foi publicado na revista  Molecular Therapy - Methods & Clinical Development .

A hemofilia B é causada por mutações no gene  FIX , que codifica o fator IX de coagulação de proteínas (geralmente chamado de fator IX). A idéia por trás da terapia genética para essa condição é reintroduzir uma versão não mutada do FIX  nas células, normalmente usando um vírus como veículo de transporte, uma vez que os vírus são muito bons em obter informações genéticas nas células.

O AMT-060 é uma terapia genética desse tipo e mostrou resultados promissores em ensaios clínicos iniciais.

O AMT-061 é praticamente idêntico ao AMT-060, mas com uma diferença importante: o AMT-060 codifica a versão mais comum do gene FIX , denominada versão "selvagem". O AMT-061 codifica uma variante do  gene FIX denominada variante de Pádua. Ambas as terapias estão sendo desenvolvidas pela  uniQure , que financiou esse trabalho pré-clínico.

O fator IX codificado pela variante Pádua possui uma atividade mais específica que a versão selvagem, portanto, existe uma base teórica para ser mais eficaz como substituto na terapia gênica da hemofilia B.

“Embora a ocorrência de episódios hemorrágicos [no estudo de Fase 1/2 ( NCT02396342 )] tenha sido reduzida após o tratamento com AMT-060 em relação ao histórico de pré-tratamento com terapia profilática de reposição de alta dose do fator IX, não se espera que previna completamente a artropatia [doença articular] ”, escreveram os pesquisadores. “[Portanto] melhoramos o design do AMT-060, introduzindo uma única alteração de aminoácido na proteína codificada para codificar o FIX-Padua hiperativo para aumentar a atividade do FIX.”

Os investigadores directamente comparado AMT-060 e AMT-061 num primata não humano macho (ou seja macaco modelo de hemofilia B.)

Eles administraram injeções em macacos de AMT-060 (em uma dose equivalente à usada em testes em humanos) ou AMT-061 em doses variadas. Nos animais tratados com AMT-061, os níveis de fator IX foram mais altos em doses mais altas, conforme o esperado.

Na mesma dose, o AMT-060 e o AMT-061 resultaram em níveis essencialmente iguais de fator IX. Mas a atividade do fator IX foi 6,5 vezes maior após o tratamento com AMT-061 do que o tratamento com AMT-060 nessa dose, mostrando um potencial para tratar a doença articular.

"Uma abordagem de terapia genética que resulta em maior atividade de FIX resultaria idealmente na descontinuação da profilaxia, redução na taxa de sangramento anualizada, mas também na prevenção de artropatia induzida por sangue, que é a principal causa de morbidade na hemofilia", escreveram os pesquisadores.

Ambas as terapias tinham perfis de segurança comparáveis, incluindo quantidades semelhantes de conteúdo viral no fígado dos macacos.

Os pesquisadores também usaram simulações em computador para modelar como as duas variantes da proteína fator IX seriam apresentadas ao sistema imunológico - se houvesse diferenças, haveria uma probabilidade maior de que uma delas pudesse induzir uma reação imune perigosa. Nenhuma dessas diferenças foi vista.

"Esses resultados promissores do AMT-061 em NHPs [primatas não humanos] combinados com os resultados clínicos do estudo de Fase I / II do AMT-060 suportam uma rápida transição do AMT-061 para estudos clínicos", concluíram os pesquisadores.

Fone: Hemophilia News Today  - 30/09/2019