Fator de coagulação modificado X diminui o sangramento no modelo de camundongo da hemofilia A, segundo Estudo

Uma versão modificada do fator X da proteína de coagulação foi capaz de reduzir significativamente o sangramento em um modelo de hemofilia A de camundongo e pode oferecer uma maneira de tratar pessoas com essa doença devido à deficiência de fator VIII, sugere um estudo.

O trabalho de laboratório também mostrou um potencial para o tratamento de pessoas com hemofilia B , causada pela falta de fator IX de coagulação.

Esta descoberta foi relatada na revista  Thrombosis and Haemostasis, no artigo " Uma variante do fator X ativável pela trombina corrige a hemostasia em um modelo de camundongo para hemofilia A ".

A hemofilia A é causada pela falta de fator VIII funcional (FVIII), uma proteína importante para a coagulação do sangue. Ele pode ser tratado substituindo o FVIII, mas como a proteína adicionada nas costas é vista pelo corpo como estranha, até um terço dos pacientes com hemofilia A eventualmente desenvolvem anticorpos (inibidores) que se ligam ao FVIII, bloqueando sua atividade.

Por causa dos inibidores, existe a necessidade de estratégias de tratamento que não usem o FVIII, principalmente para o controle de episódios hemorrágicos agudos.

Uma dessas estratégias propostas é usar o fator X (FX), outra proteína de coagulação. De um modo geral, o FX é ativado pelo FVIII como parte da cadeia de eventos que leva o sangue a coagular. Como tal, tratar uma pessoa com hemofilia A com FX seria ineficaz; sem o FVIII, o FX adicionado não pode ser ativado.

Em um estudo anterior , os pesquisadores criaram uma versão modificada do FX, denominada FX-delAP / FpA. Essencialmente, a proteína foi alterada para que, em vez de ser ativada pelo FVIII, pudesse ser ativada por outra proteína de coagulação do sangue: a  trombina . Notavelmente, a trombina em si é ativada pelo FX ativado, formando um loop de feedback acelerado, para que o sangue coagule rapidamente.

O grupo de pesquisa por trás deste estudo, também na França, encontrou um problema com essa proteína modificada: quando injetada em camundongos de laboratório, ela foi rapidamente eliminada da corrente sanguínea - a meia-vida de FX-delAP / FpA era de apenas 50 minutos, enquanto o de FX não modificado durou cerca de cinco horas. Essa meia-vida curta torna o FX-delAP inadequado para o tratamento.

Então, os pesquisadores criaram uma nova versão modificada do FX, que eles chamaram de FX / FpA. Essa modificação foi semelhante à do FX-del / FpA; ambas são versões do FX ativadas pela trombina. Mas, ao ajustar a estrutura da proteína, a equipe criou uma versão mais estável e potencialmente eficaz. Quando injetada em camundongos, a meia-vida de FX / FpA era de cerca de quatro horas - muito mais próxima da proteína não modificada e mais adequada para uso terapêutico.

Os pesquisadores então testaram FX / FpA em camundongos que não tinham FVIII. Eles cortaram as caudas dos ratos e mediram a quantidade de sangue que perderam em 15 minutos. Os camundongos tratados com uma dose baixa ou alta de FX / FpA (0,7 ou 3,0 mg / kg de peso corporal) sangraram 81 μL e 45 μL, uma diminuição significativa em comparação com os ratos controle, indicando que FX / FpA era realmente capaz de controlar seu sangramento .

Camundongos tratados com placebo e camundongos que receberam FX não modificado sangraram 236 μL e 424 μL, respectivamente.

"Nossos dados demonstram que o FX / FpA é eficiente in vivo [em animais vivos] e que a abordagem do FX ativável pela trombina pode ser usada para contornar a deficiência de FVIII e restaurar a coagulação in vivo", escreveram os pesquisadores.

Eles também testaram o FX / FpA em amostras de sangue de quatro pessoas com hemofilia - três com hemofilia A e uma com hemofilia B. Como medida de trabalho, os pesquisadores analisaram a geração de trombina - que, novamente, é ativada pelo FX.

Em relação ao sangue humano de pessoas sem hemofilia, o sangue de todos esses pacientes com hemofilia teve uma geração significativamente menor de trombina. No entanto, a adição de FX / FpA ao sangue aumentou significativamente os níveis de trombina. É importante ressaltar que isso também ocorreu na amostra de sangue de um paciente com hemofilia A que se sabe ter desenvolvido anticorpos contra o FVIII.

"Aparentemente", escreveram os pesquisadores, "o FX / FpA também é capaz de aumentar a geração de trombina na ausência de FVIII ou FIX no plasma original do paciente".

Esses dados apóiam o uso de FX modificado como uma possível estratégia para o tratamento de hemofilia, particularmente na presença de inibidores. Mas, os pesquisadores reconheceram, mais trabalho precisa ser feito.

"Deve-se notar que, embora a molécula corrija a geração de trombina no plasma da hemofilia A com inibidores, ela ainda não foi testada em modelos in vivo para FIX ou FVIII com inibidores", eles escreveram. "Estudos mais extensos devem ser realizados para confirmar essas observações".

Fonte: Hemophilia News Today - Nov/2019