Resultados provisórios promissores relatados para a terapia gênica AMT-061 da uniQure no estudo de fase 2b da hemofilia B

Uma única injeção da terapia genética uniQure AMT-061 (etranacogene dezaparvovec) é bem tolerada, aumenta efetivamente os níveis do fator IX de coagulação (FIX) e evita completamente sangramentos sem a necessidade de injeções adicionais de FIX em pessoas com hemofilia B , mesmo na presença de anticorpos neutralizantes contra o tratamento, mostram os dados dos ensaios clínicos da fase 2b.

O estudo, " E tranacogene dezaparvovec (AMT-061 fase 2b): atividade FIX normal / quase normal e cessação do sangramento na hemofilia B ", foi publicado recentemente no  Blood Advances .

A hemofilia B é causada pela falta de correção funcional, um fator de coagulação. O padrão atual de atendimento envolve a administração de FIX por meio de injeções. No entanto, a terapia gênica pode tornar essa abordagem obsoleta, permitindo que o corpo faça o seu próprio trabalho FIX.

AMT-061 é uma dessas terapias genéticas. Ele usa um vetor viral (vírus adeno-associado 5 ou AAV5 ) para fornecer uma versão saudável de um gene que fornece instruções para a criação de FIX em pessoas com hemofilia B. Especificamente, ele fornece uma variante do gene chamada de Pádua , que ocorre naturalmente em algumas populações humanas.

A proteína criada por esta variante é até 10 vezes mais ativa que a variante mais comum. A idéia é que, ao fornecer uma versão mais ativa do FIX, não seja necessário fabricar tanta proteína para ter o mesmo efeito terapêutico.

A terapia genética sob investigação recebeu a designação de  terapia inovadora  da  US Food and Drug Administration , e a designação de medicamentos prioritários ( PRIME ) da  Agência Europeia de Medicamentos .

O estudo de fase 2b em andamento ( NCT03489291 ) está testando se uma única infusão de AMT-061 é segura e eficaz em três adultos com hemofilia B. Seu objetivo principal é determinar a atividade do FIX seis semanas após uma injeção intravenosa de AMT-061, a uma dose de 2 × 10 13 cópias do genoma (gc) / kg.

As medidas secundárias incluem a taxa de sangramento anual dos pacientes (número de episódios de sangramento espontâneo por ano), uso de terapia de reposição com FIX por um período de 52 semanas e a incidência e gravidade dos efeitos colaterais adversos ao longo de cinco anos.

Os resultados mostraram que uma única infusão da terapia genética experimental foi capaz de aumentar a atividade do FIX em até 31% (variando de 23,9% a 37,8%) após seis semanas de administração. Após seis meses, a atividade média do FIX aumentou para 47% (33,2% a57%).

Enquanto os pacientes tiveram uma mediana de três episódios de sangramento por ano antes de entrar no estudo, exigindo tratamento com FIX, nenhum dos três participantes teve eventos hemorrágicos ou exigiu injeções adicionais de FIX por até 26 semanas no estudo, relataram pesquisadores.

É importante ressaltar que estes foram observados, embora todos os três participantes tivessem baixos níveis de anticorpos contra o AAV5. Em teoria, esses anticorpos poderiam ter neutralizado o vetor viral, impedindo-o de fornecer sua carga útil. Mas nesses casos, e na dose terapêutica usada, isso não parece ter causado um problema.

Foram relatados dois eventos adversos relacionados ao tratamento: uma leve dor de cabeça no dia da injeção e uma ligeira elevação dos níveis da proteína C reativa inflamatória acima da faixa normal duas semanas após a injeção, sendo que ambos ocorreram no mesmo participante.

Não foram relatados efeitos colaterais adversos graves e não houve alterações clinicamente significativas nos níveis de enzimas hepáticas ou marcadores inflamatórios, e nenhum dos participantes necessitou de tratamento com corticosteroides. Tudo isso sugere um bom perfil de segurança, embora o pequeno tamanho da amostra torne desaconselhável tirar conclusões abrangentes com base apenas nesses dados.

Os participantes continuarão sendo monitorados por até cinco anos após a injeção.

“Em indivíduos com hemofilia B grave e moderadamente grave, o etranacogene dezaparvovec resultou em aumentos clinicamente relevantes na atividade do FIX, cessação de sangramentos e revogou a necessidade de substituição do FIX, apesar da presença de anticorpos neutralizantes anti-AAV5 pré-existentes detectados pela alta teste de luciferase sensível ”, disse Steven Pipe, MD, professor da Universidade de Michigan e co-autor do estudo, em comunicado à imprensa .

“Embora essas observações sejam limitadas a três participantes, a consistência dos resultados entre os participantes apóia o estudo HOPE B da fase III em andamento, que avaliará ainda mais a segurança e a eficácia do etranacogene dezaparvovec, disse Pipe. Se esses resultados forem confirmados pelo estudo da Fase III, os médicos receberão maior confiança de que resultados clínicos confiáveis ​​podem ser alcançados após a transferência de genes. ”

O estudo de fase 3 do HOPE-B ( NCT03569891 ) está avaliando o AMT-061 de maneira semelhante em pessoas com hemofilia B, mas com um tamanho de amostra maior (56 pessoas). Ele já concluiu o recrutamento e está em andamento.

Robert Gut, MD, PhD, diretor médico da uniQure e também co-autor do estudo, disse: “Esta publicação apóia o potencial do etranacogene dezaparvovec para melhorar substancialmente a qualidade de vida dos pacientes com hemofilia B através de uma administração única que resulta em atividade sustentada do fator IX e pode resultar na cessação de episódios hemorrágicos. Temos o prazer de publicar esses dados provisórios de segurança e eficácia do etranacogene dezaparvovec [AMT-061] em uma revista revisada por especialistas e esperamos compartilhar os principais dados do principal estudo da Fase III do HOPE-B em 2020. ”

Fonte: Site Blood Advances Out/2019