Uma única dose de BIVV001 é segura e aumenta efetivamente a atividade do fator VIII (FVIII) ao longo de um mês em homens com hemofilia A grave, durando mais tempo no corpo do que a terapia de reposição Advate, sugerem os resultados do ensaio clínico EXTEN-A.
Os ganhos na meia-vida observados com o BIVV001 “podem sinalizar uma nova classe de terapia de reposição de fator VIII com um intervalo de tratamento semanal”, escreveram seus pesquisadores.
Um estudo maior de Fase 3 (NCT04161495) está inscrevendo agora até 150 pessoas com hemofilia A grave, com 12 anos ou mais, em três locais nos EUA.
Os resultados do ensaio foram publicados no The New England Journal of Medicine no estudo "BIVV001 Fusion Protein as Factor VIII Replacement Therapy for Hemophilia A."
A terapia de reposição para hemofilia A, causada por falta ou problemas com a proteína de coagulação do sangue FVIII, envolve a administração dessa proteína. Mas essas terapias requerem injeção frequente, o que contribui para uma adesão inferior ao ideal ao tratamento.
O BIVV001 consiste em uma variante do FVIII fundida com fragmentos de três outras proteínas (Fc, VWF e XTEN). Este projeto tem como objetivo aumentar a meia-vida do medicamento - o tempo que leva para os níveis de tratamento no sangue caírem pela metade - e é esperado que exija uma administração uma vez por semana como um tratamento profilático (preventivo) para prevenir episódios de sangramento.
O BIVV001, sendo desenvolvido pela Bioverativ, uma empresa da Sanofi, e Sobi, foi avaliado em um ensaio clínico de Fase 1 / 2a, EXTEN-A (NCT03205163), que envolveu 16 homens com hemofilia A grave, o que significa níveis de atividade do FVIII abaixo de 1%.
Os pacientes receberam uma dose única de terapia recombinante convencional com Advate. Isso foi seguido, após um período de washout, por uma dose única de 25 unidades internacionais (UI) / kg de BIVV001 ou uma dose superior de 65 UI / kg. Todas as terapias foram administradas por injeção intravenosa (diretamente na corrente sanguínea).
Sete pacientes (idade média, 33) foram incluídos no grupo de dose baixa e nove (média de 44 anos) no grupo de dose alta. Um no grupo de dose baixa retirou-se antes de receber o BIVV001 após um acidente com veículo motorizado.
Durante o tratamento com Advate, oito eventos adversos foram relatados em três pacientes, incluindo níveis anormais de proteínas de coagulação, mas não evoluíram para efeitos colaterais clinicamente significativos.
Por sua vez, 18 eventos adversos foram relatados em nove pacientes durante o tratamento com BIVV001. Um deles - uma obstrução intestinal - era grave, mas foi considerado relacionado a uma apendicectomia anterior e não ao tratamento. Os efeitos colaterais mais comuns foram cefaléia e aumentos assintomáticos no nível de proteínas de coagulação do sangue.
De acordo com os investigadores, o maior número de eventos adversos após o BIVV001 é provavelmente devido ao período de observação de segurança para o uso do Advate ter sido significativamente mais curto do que o do BIVV001 (até quatro dias vs. 28 dias).
O BIVV001 foi geralmente bem tolerado, sem desenvolvimento de inibidores (anticorpos neutralizantes), reações alérgicas ou eventos adversos clinicamente significativos relacionados ao tratamento durante as quatro semanas de análise.
“No geral, o BIVV001 em dose única não suscitou preocupações de segurança”, escreveram os cientistas. “A frequência e o tipo de eventos adversos durante o tratamento com BIVV001 foram semelhantes nos grupos de baixa e alta dose, e a maioria dos eventos foram avaliados como não relacionados ao produto do estudo.”
A meia-vida média do Advate foi de 9,1 horas no grupo de dose baixa e de 13,2 horas no grupo de dose alta. O BIVV001 apresentou meia-vida cerca de quatro vezes mais longa - 37,6 horas - com a dose baixa, e mais de três vezes mais longa - 42,5 horas - com a dose alta.
A atividade média do FVIII no sangue foi de 17% após quatro dias e 5% após uma semana inteira no grupo de dose baixa. No grupo de alta dose, a atividade do FVIII foi de pelo menos 51% após quatro dias e 17% após sete dias. Notavelmente, a atividade do FVIII superior a 5% é considerada doença leve.
“BIVV001 representa uma nova classe potencial de terapias de reposição de fator VIII. Os níveis de atividade do fator sustentado e o aumento de três a quatro vezes na meia-vida observados ressaltam seu potencial para fornecer proteção contra sangramento quase normal, reduzindo a frequência de dosagem de um tratamento profilático para uma vez por semana ”, Barbara A. Konkle, MD, investigador principal do estudo e professor da Universidade de Washington, disse em um comunicado à imprensa.
“Esses resultados apóiam a conclusão de que o BIVV001 pode ser um avanço significativo para os pacientes e esperamos explorar isso mais a fundo no estudo de Fase 3 em andamento”, acrescentou Konkle.
O ensaio em andamento de Fase 3 XTEND-1 (NCT04161495) está avaliando a segurança e eficácia do BIVV001. O tratamento com BIVV001, como profilático semanal na dose de 50 UI / kg ou sob demanda na mesma dose, será avaliado ao longo de um ano. Informações adicionais sobre sites de recrutamento estão disponíveis aqui.
Os pacientes que completarem este ensaio terão a opção de continuar o tratamento em um estudo de extensão de longo prazo da segurança do BIVV001.
O BIVV001 foi designado um medicamento órfão pela Food and Drug Administration dos EUA em 2017 e pela Comissão Europeia em 2019.
Em um editorial que acompanha o estudo de Fase 1/2, Pier Mannucci, MD, da Universidade de Milão escreveu: “Os pesquisadores fornecem evidências farmacocinéticas de que o BIVV001 atinge níveis plasmáticos [sanguíneos] altos o suficiente para prever a prevenção da maioria dos episódios de sangramento espontâneo após uma única infusão intravenosa.
“Esse efeito transformaria a hemofilia A grave em uma doença leve”, acrescentou Mannucci.
Fonte: Site The Hemophilia News Today, 14/09/2020
Por: Marisa Wexler, MS/EUA
Tradução: Shirley Mattos – Diário da Hemofilia / Brasil
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