A terapia genética FLT180a da Freeline, pode prevenir sangramentos em pacientes com hemofilia B por até 3 anos, segundo ensaios clínicos

 

Uma única dose da terapia gênica experimental FLT180a pode manter com segurança os níveis de atividade do fator IX (FIX) dentro de uma faixa normal por quase três anos, evitando efetivamente sangramentos e a necessidade de terapias de reposição em pacientes com hemofilia B, de acordo com dados atualizados da um ensaio de fase 1/2.

"Esses dados atualizados suportam o potencial de nosso produto de terapia genética FLT180a para hemofilia B de fornecer uma cura funcional com atividade FIX na faixa normal", disse Theresa Heggie, CEO da Freeline , a empresa que desenvolve FLT180a, em um comunicado à imprensa .

A empresa concluiu recentemente uma reunião de fim de fase 2 com a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para discutir as próximas etapas do programa de desenvolvimento do FLT180a . Com base no feedback da agência, a Freeline está agora antecipando o lançamento de um teste principal de Fase 2b / 3 no segundo semestre de 2021 para confirmar a segurança e eficácia do FLT180a . Se positivo, os dados deste estudo podem apoiar a aprovação da terapia no país.

“Esperamos continuar o progresso de nosso programa FLT180a enquanto trabalhamos para cumprir nossa missão de fornecer curas funcionais para pacientes com hemofilia B, permitindo-lhes levar uma vida ativa e sem restrições, sem medo de eventos hemorrágicos espontâneos ou relacionados ao trauma”, Heggie disse.

FLT180a é uma terapia genética experimental que usa AAVS3 , a casca de proteína do vírus adeno-associado (AAV) proprietária da Freeline, ou cápside, para entregar uma versão funcional de F9 , o gene que codifica FIX e é defeituoso em pessoas com hemofilia B, às células do fígado .

Um ensaio de Fase 1/2, denominado B- AMAZE ( NCT03369444 ), está avaliando quatro doses únicas - 4,5e11 genomas de vetor por quilograma (vg / kg) no grupo 1, 1,5e12 vg / kg (grupo 2), 7,5e11 vg / kg (grupo 3) e 9,75e11 vg / kg (grupo 4) - de FLT180a em homens adultos com hemofilia B moderada a grave, significando atividade FIX de 2% ou menos.

Além da segurança, o B-AMAZE também visa avaliar a eficácia do FLT180a em normalizar os níveis de atividade de FIX (50% -150% do que seria considerado normal) e reduzir a frequência de episódios hemorrágicos. Esses resultados deveriam ser avaliados até a semana 26 (seis meses) pós-dosagem.

Dados anteriores dos primeiros oito homens tratados no estudo indicaram que, quando administrado em uma dose de 9,75e11 vg / kg, o FLT180a foi capaz de aumentar e manter os níveis de atividade de FIX dentro de uma faixa normal.

Mais recentemente, os dados dos 10 homens dosados ​​no ensaio sugeriram que doses variando entre 7,5e11 a 9,75 e11 vg / kg tinham maior probabilidade de levar a aumentos sustentados nos níveis de atividade de FIX nesses pacientes.

Agora, a Freeline anunciou dados de acompanhamento de seis meses de todos os 10 homens, que se inscreveram em um estudo de extensão de longo prazo ( NCT03641703 ) para continuar sendo acompanhados por 15 anos.

As avaliações de segurança indicaram que o FLT180a não causou nenhuma infusão ou reações alérgicas. A transaminite temporária (níveis elevados de enzimas hepáticas) foi o efeito secundário grave mais comum.

Dados de acompanhamento de longo prazo estavam disponíveis para os dois homens do grupo 1 que receberam FLT180a na dose de 4,5e11 vg / kg. Na semana 26, seus níveis de atividade FIX estavam em uma média de 45% e permaneceram estáveis ​​(44%) na semana 133 (cerca de 2,5 anos).

Os dois homens do grupo 2, que receberam a terapia com uma dose de 1,5e12 vg / kg , viram seus níveis de atividade do FIX aumentarem além da faixa normal, em uma média de 176% na semana 26.

Nos dois pacientes do grupo 3, que receberam FLT180a na dose de 7,5e11 vg / kg, os níveis de atividade do FIX estavam em uma média de 36% na semana 26 e 32% na semana 52 (um ano). Esses valores foram maiores no paciente que não apresentou transaminite, cujos níveis de atividade do FIX atingiram 64% após seis meses e permaneceram em 63% após um ano.

Por sua vez, os quatro homens do grupo 4, que receberam uma dose de 9,75e11 vg / kg, tiveram uma atividade média de FIX de 142% seis meses após a administração. Mais uma vez, os três homens neste grupo que não tiveram transaminite atingiram níveis de atividade ligeiramente mais elevados na semana 26 (média de 171%). Três pacientes neste grupo atualmente têm níveis normais de atividade de FIX e um está no limite superior de hemofilia leve.

Além de um paciente no grupo 3, cujos níveis de atividade de FIX caíram gravemente após um episódio de transaminite, nenhum dos participantes precisou de terapia de reposição após o tratamento com FLT180a .

De acordo com os pesquisadores, esses achados estão de acordo com os dados anteriores e sugerem que as doses que variam entre 7,5e11 e  9,75 e11 vg / kg são as mais adequadas para permitir que pacientes com hemofilia B moderada a grave atinjam níveis normais de atividade de FIX por longos períodos de Tempo. Este também é o intervalo de dose que foi selecionado para ser administrado a pacientes que participam de um próximo estudo de Fase 2b / 3 do FLT180a .

Os investigadores do ensaio também descobriram que um regime preventivo de imunossupressores consistindo de prednisona acompanhada por um curso curto de tacrolimus parecia reduzir o risco de transaminite e a perda da atividade de FIX nesses pacientes.

“Estamos encorajados por nossos dados de acompanhamento de longo prazo que mostram, agora em quase três anos, expressão de FIX durável em pacientes tratados”, disse Julie Krop, MD, diretora médica da Freeline. “Além dessa durabilidade notável, selecionamos uma dose para nosso estudo principal de Fase 2b / 3 que acreditamos que entregará a atividade FIX de forma consistente na faixa normal e um regime de gerenciamento imunológico que equilibra a necessidade de desenvolvimento de tolerância imunológica com a prevenção da transaminite, a fim de preservar os níveis de expressão. ”

A parte da Fase 2b do próximo ensaio terá como objetivo confirmar a dose que será usada na parte da Fase 3.

Freeline então planeja solicitar que a terapia receba aprovação acelerada do FDA, desde que dados de seis meses demonstrem que o FLT180a tem um forte efeito no aumento dos níveis de atividade do FIX em cerca de 20 participantes. A empresa também planeja apresentar dados mostrando uma correlação entre os níveis de atividade do FIX em seis meses após a dosagem e a frequência de sangramento anual em um subconjunto desses pacientes.

Este ensaio irá inscrever até 30 pacientes a mais para gerar dados sobre a frequência de sangramento anual que potencialmente apoiará a aprovação total da terapia.

A inscrição está em andamento no ECLIPSE ( NCT04272554 ), um estudo contínuo de seis meses na Austrália para reunir dados sobre os níveis de atividade do FIX dos pacientes, frequência de sangramento e elegibilidade para ensaios clínicos de terapia genética.

Fonte: The Hemophilia News Today  17/dez/2020

Tradução: Diário da Hemofilia