Após décadas de pesquisa, uma terapia genética para hemofilia apareceu ao alcance no ano passado. O progresso constante nos testes clínicos trouxe dois tratamentos promissores perto da linha de chegada. Um, para a forma mais comum da doença hereditária do sangue, hemofilia A, estava sob revisão regulatória nos Estados Unidos. Outro para a forma mais rara de hemofilia B estava logo atrás na última etapa de um estudo em estágio final.
Então vieram dois contratempos significativos. Em agosto, a Food and Drug Administration rejeitou inesperadamente a terapia genética para hemofilia A, Roctavian, e solicitou dados que levariam mais um ano para serem coletados. Meses depois, os pesquisadores observaram um caso suspeito de câncer de fígado no ensaio do tratamento para hemofilia B, desenvolvido pela empresa holandesa de biotecnologia UniQure e denominado AMT-061.
Ambos os desenvolvimentos renovaram questões persistentes sobre a terapia genética para hemofilia e atrapalharam os caminhos de curto prazo para cada tratamento. De forma mais ampla, os eventos foram um lembrete da dificuldade e complexidade de desenvolver terapias genéticas, que prometem benefícios dramáticos.
Entrando em 2021, a terapia gênica para hemofilia está em uma posição peculiar. Os tratamentos estão mais próximos da aprovação do que nunca. E, no entanto, quando eles podem chegar é uma incerteza. É aqui que as coisas estão:
Como a hemofilia é tratada agora?
A hemofilia afeta cerca de 13 mil pessoas no Brasil. Mutações em um dos dois genes deixam essas pessoas sem proteínas-chave suficientes para coagular o sangue. A falta dessas proteínas - Fator VIII na hemofilia A e Fator IX na hemofilia B - os torna suscetíveis a sangramentos perigosos e, com o tempo, danos nas articulações e outros problemas de saúde. Cerca de 60% dos pacientes têm uma forma grave da doença, de acordo com a Federação Mundial de Hemofilia, o que significa que seus corpos quase não produzem proteína de coagulação.
Desde o início dos anos 1990, a doença tem sido tratada com injeções de fatores de coagulação de reposição que aumentam os níveis de proteína dos pacientes, são medicamentos de administração intravenosa ( Fator VIII para Hemofilia A e Fator IX para Hemofilia B), o tratamento é feito de forma profilática, a fim de evitar sangramento e danos articulares, mas o seu efeito no organismo é curto o que faz com que o paciente precise de mais injeções por um curto período de tempo. Sabemos que com o tempo, os fabricantes de medicamentos desenvolveram versões mais potentes desses tratamentos para Hemofilia, mas eles ainda precisam ser administrados pelo menos uma vez por semana.
Mais recentemente, uma droga de anticorpo chamado Emicizumabe foi aprovada na Europa e EUA para hemofilia A e pode ser administrada tão raramente como uma vez por mês (Aqui no Brasil o Emicizumabe foi aprovado pela Anvisa e recomendado pela CONITEC para incorporação no SUS, porém quando liberado será destinado a princípio a um grupo específico de pacientes). No entanto outros medicamentos de longa duração também estão surgindo no mercado mundial.
Como a terapia genética pode ser usada?
Um tratamento único para hemofilia seria um avanço médico significativo, desde que o benefício fosse suficientemente durável.
Do jeito que está, a hemofilia é uma condição crônica e controlável, mas cara de tratar. O custo anual do fator de reposição pode ultrapassar US $ 1 milhão para aqueles com doença grave. Hemlibra tem um preço de lista anual de $ 450.000.
A terapia gênica, então, oferece a chance de livrar os pacientes da preocupação constante com seus níveis de fator e sangramento espontâneo. É concebível que a terapia genética pudesse economizar dinheiro para o sistema de saúde ao longo da vida dos pacientes, mesmo com um preço na casa dos sete dígitos. O desenvolvedor da Roctavian BioMarin Pharmaceutical, por exemplo, estava explorando um preço entre US $ 2 milhões e US $ 3 milhões no ano passado.
Embora os estudos tenham mostrado de forma convincente a terapia genética pode aumentar drasticamente os níveis de proteína e prevenir o sangramento, não está claro exatamente quanto tempo esses efeitos vão durar. Os pacientes provavelmente não conseguiriam receber uma segunda dose, também, devido à forma como os tratamentos funcionam. Os resultados também variaram entre os pacientes e entre os estudos.
Se uma terapia genética atingir os pacientes, as seguradoras podem estabelecer condições de cobertura e reembolso que podem limitar quem recebe o tratamento.
Quais empresas estão trabalhando em terapias genéticas?
A hemofilia sempre foi um alvo ideal para terapia genética. A doença é causada por uma única mutação; um gene precisa ser adicionado, não eliminado, para consertá-lo; e aumentar até mesmo pequenos níveis de proteína de coagulação pode ter um grande impacto.
Como resultado, a doença se tornou um dos campos mais concorridos e competitivos de toda a terapia genética. Existem pelo menos sete programas atualmente em testes em humanos para hemofilia A e B. Quatro deles - da BioMarin, Pfizer e UniQure - estão em testes de Fase 3. Outros foram suspensos ou descontinuados à medida que os testes progrediam.
Os programas da BioMarin e da Uniqure são os mais avançados e têm demonstrado, em alguns casos, uma capacidade impressionante de aumentar de forma duradoura os níveis de proteína dos pacientes.
Mas agora ambos foram retardados por contratempos regulatórios e clínicos. O FDA recusou o Roctavian da BioMarin por causa de diferenças nos resultados entre dois estudos diferentes, e a empresa retirou seu pedido na Europa posteriormente. A decisão do FDA atrasou o programa nos Estados Unidos em pelo menos um ano, possivelmente dois.
O tratamento da UniQure ainda é a terapia gênica líder na hemofilia B; a dosagem está completa em cada um de seus estudos de terapia gênica, e um pedido do FDA pode vir ainda este ano. Mas suas perspectivas podem depender de se o tratamento fez com que um participante do estudo desenvolvesse câncer de fígado. UniQure observou que o paciente tinha vários fatores de risco para doença, mas mesmo assim os testes foram interrompidos em dezembro.
Enquanto isso, duas terapias genéticas originadas na Spark Therapeutics estão agora em testes de Fase 3 e são propriedade da Roche e da Pfizer. O mesmo ocorre com um tratamento para hemofilia A que a Pfizer licenciou da Sangamo Therapeutics, que também se mostrou promissor.
Atrás deles estão as terapias genéticas da Freeline Therapeutics, Bayer e outras.
Esses são os programas de terapia gênica em hemofilia atualmente no Mundo:
Qual é o próximo passo?
As próximas atualizações da BioMarin e UniQure são os eventos mais cruciais que virão para a terapia gênica da hemofilia este ano. Embora a BioMarin possa em breve refazer o pedido de aprovação na Europa com base nos resultados divulgados em janeiro, a biotecnologia precisa de dois anos de dados de acompanhamento de seu ensaio de Fase 3 para apaziguar o FDA. A empresa não terá esses dados até novembro.
A UniQure, entretanto, disse em dezembro que sua investigação sobre o caso de câncer levaria de um a três meses para ser concluída. A biotecnologia também planeja se reunir com os reguladores no início deste ano.
O resultado da investigação do UniQure - e o feedback do FDA - impactará não apenas a terapia genética da hemofilia, mas todo o campo.
Fonte: https://www.biopharmadive.com/news/hemophilia-gene-therapy-biomarin-uniqure-pfizer-roche/594168/
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