Resultatos mostram que AMT-061 (etranacogene dezaparvovec), terapia genética experimental da uniQure para hemofilia B, é seguro e eficaz

 

AMT-061 (etranacogene dezaparvovec),  terapia genética experimental da uniQure para hemofilia B, é seguro e eficaz - mesmo em pacientes com anticorpos pré-existentes contra o portador viral do tratamento, de acordo com novos dados de ensaios.

Os dados do ensaio HOPE-B de fase 3 sugerem que quase todos  os pacientes com hemofilia B , independentemente dos inibidores virais pré-existentes, podem se beneficiar do AMT-061.

“Os pacientes no estudo que podem não ser elegíveis para outras terapias genéticas por causa de anticorpos neutralizantes pré-existentes alcançaram resultados semelhantes com [AMT-061] em comparação com aqueles que não tinham NAbs [anticorpos neutralizantes] pré-existentes”, Ricardo Dolmetsch, PhD, presidente de pesquisa e desenvolvimento da uniQure, disse em um comunicado à imprensa .

“Acreditamos que isso distingue [AMT-061] como a única terapia gênica de hemofilia demonstrada em um ensaio clínico com potencial para tratar quase todos os pacientes, independentemente dos níveis de NAb na faixa geralmente prevalente”, disse Dolmetsch.

Apenas um paciente, que apresentava níveis excepcionalmente altos de anticorpos, não respondeu à terapia genética , de acordo com os pesquisadores.

Os resultados foram compartilhados por Michael Recht, MD, PhD, um investigador e professor de pediatria na divisão de hematologia e oncologia da Escola de Medicina da Oregon Health & Science University, em uma apresentação oral na 24ª Sociedade Americana de Genes e Reunião Anual de Terapia Celular , realizada virtualmente de 11 a 14 de maio.

A apresentação foi intitulada “ Resultados clínicos em pacientes com e sem anticorpos neutralizantes pré-existentes para o vetor: dados de 6 meses do ensaio de terapia gênica HOPE-B de fase 3 do Etranacogene Dezaparvovec ”.

Administrado diretamente na corrente sanguínea, o AMT-061 usa uma versão modificada e inofensiva do vírus adeno-associado variante 5 (AAV5) para entregar FIX-Padua, uma cópia altamente funcional do   gene F9 , às células dos pacientes. O  gene F9 sofre mutação em pacientes com hemofilia B, prejudicando a produção de uma proteína de coagulação chamada fator IX e conhecida como FIX.

Os AAVs são amplamente usados ​​em terapia gênica para entregar um gene de interesse às células. Devido à reação imune natural do corpo contra o vírus portador, esse tipo de terapia baseada em vírus normalmente só pode ser administrada uma vez.

Assim, a maioria dos ensaios clínicos de terapia gênica exclui participantes com anticorpos pré-existentes contra o vírus portador, uma vez que tais anticorpos são indicativos de exposição prévia a esse tipo de vírus. Os pacientes são excluídos devido ao potencial do portador de desencadear uma resposta imunológica que impede a entrega de genes e limita a eficácia do tratamento.

No entanto, os dados anteriores dos primeiros estudos clínicos e pré-clínicos do uniQure não sugeriram nenhuma associação entre os níveis geralmente prevalentes de anticorpos anti-AAV5 e a segurança e eficácia da terapia genética baseada no AAV5.

Como tal, embora os anticorpos neutralizantes anti-AAV5 pré-existentes tenham sido avaliados em pacientes participantes do estudo HOPE-B de fase 3 da uniQure ( NCT03569891 ), sua presença não foi usada como um critério de exclusão. Isso forneceu aos investigadores mais dados sobre a eficácia da terapia.

HOPE-B está avaliando a segurança e eficácia de cinco anos de uma dose única de AMT-061 em 54 homens, idade média de 41,5, com hemofilia B moderada a grave. Esses pacientes necessitaram de profilaxia ou tratamento preventivo antes da inscrição.

Um total de 23 participantes (42,6%) tinham anticorpos neutralizantes pré-existentes contra AAV5, com um título médio de 56,9 e uma distribuição representativa da população em geral. Um título é uma medida de quanto uma amostra pode ser diluída antes que os anticorpos não possam mais ser detectados, com títulos mais altos indicando que mais diluições são necessárias até que nenhum anticorpo possa ser detectado.

O estudo atingiu seu objetivo principal de aumentar significativamente os níveis de atividade do FIX seis meses após a administração, com um aumento de 36% em relação ao início do estudo. Os resultados foram sustentados por mais de 1,5 anos.

Agora, os pesquisadores compararam a eficácia e segurança do AMT-061 entre pacientes com e sem anticorpos contra AAV5. Um participante com um título de anticorpos neutralizantes de 198 recebeu uma dose parcial de AMT-061 e, portanto, não foi incluído na análise de eficácia.

Os resultados mostraram que os níveis médios de atividade do FIX em seis meses foram semelhantes em homens com anticorpos neutralizantes (32,7% do normal) e naqueles sem (41,3% do normal).

Nenhuma associação clinicamente significativa de anticorpos anti-AAV5 pré-existentes com a atividade de FIX foi observada até um título de 678 - um intervalo esperado para incluir mais de 95% da população geral, de acordo com o uniQure.

Todos os participantes, exceto um, descontinuaram o tratamento preventivo de rotina e permaneceram sem profilaxia seis meses após a dosagem. A exceção foi um homem com um título de anticorpos neutralizantes notavelmente alto de 3.212, que não respondeu ao AMT-061.

Ainda assim, “não havia dados suficientes” para avaliar adequadamente a relação entre o título mais alto de anticorpos e a atividade do FIX, escreveram os pesquisadores. Espera-se que menos de 1% da população geral tenha um título de anticorpos pré-existente de mais de 3.000, afirmou a uniQure.

Além disso, não houve associação entre os anticorpos anti-AAV5 e as taxas de eventos adversos. Alguns dos eventos adversos mais comuns relacionados ao AMT-061 - reações relacionadas à infusão e doenças semelhantes à gripe comum - foram mais frequentes entre os homens com anticorpos neutralizantes. Outros, incluindo altos níveis de enzimas hepáticas e dores de cabeça, eram mais comuns entre aqueles sem.

“Este estudo demonstra, pela primeira vez, o tratamento bem-sucedido de pacientes com NAbs pré-existentes em níveis geralmente prevalentes com um construto AAV5, apoiando ampla elegibilidade para terapias baseadas em AAV5”, escreveram os pesquisadores.

A CSL Behring adquiriu recentemente os direitos globais de comercialização e licenciamento do AMT-061 da uniQure, que permanecerá responsável pela conclusão do teste HOPE-B de Fase 3 em andamento. Espera-se que o HOPE-B seja concluído em março de 2025.

Fonte The Hemophilia News Today 

14 de maio de 2021