Os cientistas descobriram a sinalização imune de BAFF proteína pode promover a formação de anticorpos neutralizantes, ou inibidores, contra o factor de coagulação sanguínea VIII (FVIII), o que pode diminuir a eficácia do FVIII terapias de substituição usada para tratar pessoas com hemofilia A .
Eles também descobriram que os pacientes com hemofilia A que desenvolveram inibidores anti-FVIII tinham níveis mais elevados de BAFF em sua corrente sanguínea.
De acordo com os pesquisadores, os resultados também apóiam uma investigação mais aprofundada sobre a possível combinação de tratamento de rituximabe, uma terapia de depleção de células B para reduzir a produção de inibidores, e belimumabe (vendido como Benlysta), um medicamento anti-BAFF aprovado, para melhorar o resultados clínicos de pacientes com hemofilia A.
"Dado que um anticorpo anti-BAFF aprovado pela FDA é usado atualmente para suprimir a resposta imune em doenças autoimunes, pesquisas futuras devem explorar o uso deste tratamento em combinação com rituximabe para alcançar melhores resultados para pacientes com hemofilia A resistentes à terapia de reposição de proteína FVIII , ”Valder Arruda, MD, PhD, co-autor sênior do estudo, disse em um comunicado à imprensa .
O estudo, “O fator de ativação de células B modula a resposta imune do fator VIII na hemofilia A ”, foi publicado no Journal of Clinical Investigation .
A terapia de reposição com FVIII é uma terapia padrão usada para tratar a hemofilia A que funciona fornecendo aos pacientes o FVIII, o fator de coagulação que está faltando .
No entanto, até 30% dos pacientes acabam desenvolvendo anticorpos neutralizantes contra a proteína FVIII fornecida por esses tratamentos, diminuindo sua eficácia e, por fim, os inutilizando. Ainda assim, a razão pela qual os pacientes desenvolvem esses inibidores não é bem compreendida.
Pacientes com inibidores de FVIII podem receber indução de tolerância imunológica (ITI), na qual altas doses de FVIII são administradas por um a dois anos para aumentar a tolerância e evitar a produção de inibidores. No entanto, o ITI é invasivo e caro, representa um fardo significativo para os pacientes e não é consistentemente eficaz.
Uma proteína chamada fator de ativação de células B (BAFF) é responsável por estimular e promover a sobrevivência das células B, as células do sistema imunológico que produzem anticorpos para lutar contra infecções, mas também os anticorpos neutralizantes que têm como alvo o FVIII.
Níveis elevados de BAFF na corrente sanguínea foram implicados em várias doenças autoimunes e também levaram ao desenvolvimento de belimumabe, uma terapia biológica aprovada pela FDA projetada para bloquear o BAFF que é usado principalmente para tratar o lúpus eritematoso sistêmico , uma doença autoimune.
Pesquisadores do Hospital Infantil da Filadélfia (CHOP) questionaram se o BAFF também poderia estar envolvido no desenvolvimento de inibidores do FVIII em pacientes com hemofilia A.
Para responder a essa pergunta, eles conduziram uma série de experimentos usando amostras coletadas de adultos e crianças com hemofilia A, bem como modelos de camundongos relacionados a doenças.
Primeiro, eles coletaram amostras de sangue de 69 pacientes pediátricos, 24 (34,8%) dos quais tinham inibidores do FVIII e 45 (65,2%) não. Não houve diferença na idade, raça ou gravidade da doença entre aqueles com e sem inibidores. Dos 69 participantes, apenas dois eram do sexo feminino e nenhum tinha inibidores.
As análises mostraram que os níveis de BAFF foram maiores em crianças com inibidores do que naquelas sem inibidores - 1,30 vs. 0,99 nanogramas por mililitro (ng / mL).
Além disso, em pacientes que foram submetidos a ITI e alcançaram tolerância, os níveis de BAFF diminuíram de 1,43 ng / mL na linha de base (antes do início do tratamento) para 0,81 ng / mL após o tratamento. Em contraste, os níveis de BAFF permaneceram altos naqueles que não alcançaram a tolerância.
Da mesma forma, em um grupo de 46 adultos com hemofilia A, 22 (47,8%) dos quais tinham inibidores e 24 (52,2%) não, os níveis de BAFF eram mais elevados naqueles que tinham inibidores (1,14 vs. 1,03 ng / mL) .
Além do ITI para induzir tolerância, alguns pacientes recebem rituximabe, uma terapia biológica projetada para esgotar as células B produtoras de anticorpos. Mesmo assim, os resultados têm sido limitados e por razões que não são claras.
A equipe mediu os níveis de BAFF em amostras de sangue obtidas de 17 pacientes com hemofilia A com inibidores. Destes, nove foram inscritos em um estudo clínico avaliando rituximabe sozinho naqueles que não conseguiram alcançar a tolerância baseada em ITI, enquanto os oito restantes participaram de um estudo diferente no qual receberam a mesma dose de rituximabe combinado com ITI.
Três dos 17 pacientes (17%) alcançaram tolerância - um após ser tratado apenas com rituximabe e dois após receber uma combinação de rituximabe e ITI.
Nos 14 pacientes que não alcançaram a tolerância, os níveis de BAFF aumentaram três vezes em relação ao valor basal (0,89 a 2,66 ng / mL). Embora os níveis de BAFF também tenham aumentado naqueles que alcançaram tolerância (0,78 a 20,60 ng / mL), o baixo número de casos limitou a comparação estatística.
Em seguida, a equipe testou se o bloqueio de BAFF com um anticorpo anti-BAFF (semelhante ao belimumabe) poderia prevenir ou eliminar a produção de inibidores de FVIII em dois modelos de camundongo de hemofilia A.
Uma cepa de camundongo com hemofilia A recebeu um anticorpo anti-BAFF, ou um controle, antes da imunização com FVIII humano. Apenas três de 14 camundongos tratados com anti-BAFF desenvolveram inibidores em comparação com nove de 10 animais no grupo de controle, indicando que a terapia anti-BAFF reduziu o risco de formação de inibidor em 23%.
A tolerância a longo prazo foi testada pela injeção repetida de FVIII humano nesses camundongos, 22 semanas após o tratamento com anti-BAFF. Metade dos camundongos desenvolveram inibidores de alto nível (título), enquanto os demais camundongos apresentaram níveis baixos de inibidores.
“Assim, uma única dose de [anticorpo anti-BAFF] foi suficiente para prevenir a formação de inibidores de alto título em camundongos HA [hemofilia A], com um efeito sustentado (mais de 22 semanas) além do período inicial relativamente curto de redução dos níveis de BAFF (quatro semanas) ”, escreveu a equipe.
Um segundo modelo de camundongo com hemofilia A foi usado para explorar os efeitos da terapia anti-BAFF em animais com inibidores. Os camundongos foram tratados com um anticorpo anti-CD20 sozinho (um agente de depleção de células B semelhante ao rituximabe), anti-BAFF sozinho ou com ambos.
As análises mostraram que os camundongos tratados com anticorpo anti-CD20 tiveram um aumento de três vezes nos níveis de BAFF, e esse aumento foi mitigado pela adição de anti-BAFF, que era semelhante ao anti-BAFF sozinho.
Notavelmente, apenas a terapia de combinação resultou em uma diminuição substancial nos níveis de inibidor em comparação com os controles, mesmo após injeções repetidas com FVIII humano. As células B específicas para FVIII também foram parcialmente reduzidas nos animais tratados.
"Nossos dados sugerem que o BAFF pode regular a geração e manutenção de inibidores do FVIII, bem como das células B anti-FVIII", disse Arruda, que também é pesquisador do CHOP e diretor do Centro de Investigação da Imunogenicidade do Fator VIII do CHOP.
“Em resumo, nossos dados estabelecem o potencial de uso da terapia [anti-BAFF] em conjunto com a terapia [anti-CD20] para erradicação dos inibidores do FVIII em pacientes com [hemofilia A]”, concluiu a equipe.
Fonte The Hemophilia News Today / Maio de 2021
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