Nova terapia genética para hemofilia A

 

O estudo multicêntrico, liderado por pesquisadores da Escola de Medicina Perelman e do Hospital Infantil da Filadélfia, mostrou produção melhorada e sustentada de um fator de coagulação necessário e redução de eventos hemorrágicos. 

Uma nova terapia genética para hemofilia A levou à expressão sustentada do fator de coagulação que esses pacientes carecem, resultando em uma redução - ou em alguns casos eliminação completa - de sangramentos dolorosos e potencialmente fatais, de acordo com um novo estudo conduzido por pesquisadores em Escola de Medicina Perelman da Penn e Hospital Infantil da Filadélfia (CHOP). Os resultados do estudo de fase 1/2, publicados no New England Journal of Medicine , são os primeiros a demonstrar o fator VIII de coagulação estável em pacientes com hemofilia A após terapia genética.

"Os resultados deste estudo oferecem dados convincentes para apoiar a abordagem atual para a transferência do gene da hemofilia A, que pode de fato conferir uma expressão estável do fator VIII ao longo de vários anos para o efeito de melhoria da doença", disse a autora do estudo Lindsey A. George , professora assistente de pediatria na Escola de Medicina Perelman da Penn e diretor de Terapia Genética Clínica In Vivo e médico assistente da Divisão de Hematologia do Hospital Infantil da Filadélfia, além de investigador principal do estudo de fase 1/2 patrocinado pela Spark Therapeutics. 

A hemofilia A é o distúrbio hemorrágico hereditário mais comum, afetando 1 em 5.000 homens em todo o mundo. A condição é o resultado de um fator de coagulação ausente conhecido como fator VIII (FVIII), que leva a episódios de sangramento descontrolado, doença articular incapacitante e aumento do risco de morte. O padrão atual de cuidado envolve infusões regulares da proteína FVIII para substituir o fator de coagulação ausente, que envolve coordenação significativa das atividades diárias e não melhora a doença articular ou o risco de mortalidade para pacientes e familiares. 

Ensaios anteriores demonstraram sucesso inicial usando terapia gênica baseada em vetor viral adenoassociado (AAV) para permitir que pacientes com hemofilia A expressem FVIII, com o objetivo de uma terapia única de alteração da doença. No entanto, os participantes do ensaio experimentaram um declínio inesperado e acentuado na expressão de FVIII após um ano, e os níveis de FVIII continuaram a diminuir em estudos de acompanhamento, levantando a possibilidade de que a terapia genética pode não ser capaz de fornecer expressão sustentada de FVIII. 

Apesar desses resultados de outros testes, pesquisadores da Penn e do CHOP e colegas de outras instituições, incluindo Harvard Medical School, University of Sydney na Austrália, University of Pittsburgh, Penn State Hershey Medical Center, Oregon Health and Science University e Spark Therapeutics , levantaram a hipótese de que a expressão de FVIII induzida por terapia gênica no fígado pode produzir níveis seguros e duráveis ​​do fator de coagulação, suficientes para tratar a hemofilia A profilaticamente. 

Em um estudo multicêntrico internacional, os pesquisadores infundiram SPK-8011, um novo vetor AAV recombinante projetado para produzir FVIII em células hepáticas hospedeiras, em 18 homens com hemofilia A com idade entre 18-52 anos, dividindo o grupo em coortes de quatro doses e seguindo-os por até quatro anos para expressão, segurança e eficácia preliminar. A maioria dos participantes recebeu esteróides em conjunto com a terapia gênica experimental, já que pesquisas anteriores mostraram que muitos pacientes desenvolvem uma resposta imunológica à camada protetora externa do vetor AAV, fazendo com que o sistema imunológico elimine o vetor e, por sua vez, a expressão do FVIII. 

Dos 18 participantes, não houve grandes preocupações de segurança. Dezesseis participantes mantiveram a expressão do FVIII durante sua participação no estudo. Doze desses participantes foram acompanhados por mais de dois anos e não viram nenhuma diminuição aparente na atividade do FVIII ao longo do tempo. No geral, os homens no estudo demonstraram uma redução de 91,5% nos episódios de sangramento. No entanto, dois dos 18 participantes perderam a expressão dentro de um ano após a administração do vetor devido a uma resposta imune presumida ao vetor AAV, mostrando que os esteróides não evitam universalmente a perda de expressão. 

“Esses dados apoiam nossa hipótese de que a terapia gênica de AAV dirigida ao fígado é uma abordagem viável para o tratamento de longo prazo da hemofilia A”, disse George. “Pesquisas futuras terão como objetivo melhorar ainda mais este trabalho para atingir níveis de FVIII sustentados, estáveis ​​e previsíveis em todos os pacientes com hemofilia A.” 

O ensaio foi financiado pela Spark Therapeutics e também recebeu apoio do National Institutes of Health (NIH / NHLBI K08 HL 146991 e NIH / NHLBI K08 HL 140078). A Spark Therapeutics foi originalmente derivada do CHOP em 2013.